The Melancholy of Haruhi Suzumiya opisuje szkolne życie Haruhi Suzumiyi, młodej i bardzo aktywnej uczennicy szkoły średniej oraz tych, których dotknęły jej wygłupy. Mimo iż Haruhi jest główną bohaterką, historia opowiadana jest przez Kyona, jednego z kolegów z klasy Haruhi.
Kyon jest zwykłym pierwszoklasistą, który swoje fantazje o esperach, podróżnikach w czasie i kosmitach pozostawił w gimnazjum. Kiedy decyduje się porozmawiać z Haruhi, nieświadomie rozpoczyna ciąg wydarzeń, który poprowadzi go do surrealistycznych sytuacji; jest wciągany głęboko w świat przypominający fantazje, których dopiero co udało mu się wyzbyć, a w którego centrum jest Haruhi.
Szukając grupy, która ją zainteresuje, Haruhi zapisuje się i wypisuje z każdego klubu w szkole, znajdując tam jedynie niezadowolenie. Kyon czyni jej niewielką uwagę i przypadkowo inspiruje ją do stworzenia nowego klubu. Haruhi siłą wciąga do niego Kyona, który zostaje jedynie by chronić inne ofiary "ochotniczych aresztowań" Haruhi. Wraz z postępem historii, Kyon dowiaduje się, że każde z tych rzekomych "ofiar" ma specyficzny powód, by zostać.
Pierwsza z nich, Yuki Nagato, to cichy mól książkowy, zwykle woli zostawać sama i czytać. W rzeczywistości jest "humanoidalnym interfejsem", bądź sztucznym człowiekiem, stworzonym przez pozaziemską cywilizację zwaną Jednostką Integracji Danych. Kolejną członkinią jest nieśmiała Mikuru Asahina, która chodzi do klasy o rok wyżej niż Haruhi; w rzeczywistości jest podróżnikiem w czasie. Ostatnim członkiem Brygady SOS jest Itsuki Koizumi, który zawsze się uśmiecha i zawsze jest więcej niż chętny do zaspokajania dziwnych potrzeb Haruhi. Okazuje się być jednym z wielu esperów w organizacji znanej jako Agencja.
Z wyjątkiem Kyona, członkowie są tajnymi agentami różnych organizacji, wysłanymi by obserwować Haruhi. Po kolei tłumaczą, że Haruhi ma nadnaturalne zdolności do kontrolowania każdego aspektu świata — możliwości, których nie jest świadoma. Zawsze, kiedy Haruhi staje się znudzona lub w inny sposób niezadowolona rzeczywistością, nieświadomie tworzy nowy świat — bardziej odpowiadający jej zachciankom — i stara się do niego przejść, niszcząc przy tym ten poprzedni. By temu zapobiec, członkowie klubu Haruhi spędzają swój czas na próbach dostarczenia rozrywki Haruhi, hamowania jej mocy, oraz utrzymywania pozorów zwykłego życia.
W serialu nigdy nie jest do końca wytłumaczone, czy członkowie zgromadzili się wokół Haruhi z wolnej woli, z jej podświadomości, czy zostali po prostu stworzeni dla rozrywki Haruhi. Pytanie o ich pochodzenie jest motywem często powtarzającym się w serialu.